Una prima chiesa, con il titolo di San Francesco Saverio, fu fondata dai Gesuiti nel 1622, insieme ad un piccolo collegio; nel 1624 per iniziativa di Caterina Zunica si avviarono lavori di ampliamento.
Dopo la fondazione i lavori dovettero essere sospesi fino al 1628, per poi riprendere più tardi fino al definitivo completamento del collegio gesuitico.
Dopo l'espulsione dei gesuiti dal regno, nel 1767, passò ai cavalieri costantiniani che in omaggio al re Ferdinando IV la intitolarono al suo santo omonimo.
La storiografia tradizionale attribuiva la realizzazione del progetto a Cosimo Fanzago, autore, invece, dell'ammodernamento della chiesa (interno e facciata).
La chiesa venne, in realtà, realizzata su progetto di Giovan Giacomo Di Conforto come dimostrano i disegni conservati al Museo di San Martino. Da questi si rileva una piena adesione al gusto di transizione dal manierismo al barocco.
Il lungo intervallo compreso fra il 1628 ed il rifacimento dell'abside che, in mancanza di dati di archivio, si può datare sulla base della tela dell'altare maggiore, opera di Luca Giordano che venne a sostituire quella di Salvator Rosa, non permette di giudicare quanto sia stato effettivamente realizzato del progetto del Di Conforto quanto, invece, si debba all'intervento di Cosimo Fanzago.
Questi si appresta, con l'opera di ammodernamento, a fondere architettura e scultura secondo un orientamento affine al progetto approntato per il portico di facciata del Monte della Misericordia.
L'analogia di impronta spinge a datare il suo intervento nella chiesa di San Ferdinando intorno alla metà del Seicento.
Celano (1692), e con lui molti altri, confonde l'intervento fanzaghiano, sicuramente posteriore, con il progetto iniziale e gli attribuisce l'intera opera.
L'interno contiene molte valide testimonianze d'arte come gli affreschi del De Matteis che rappresentano i santi dell'ordine. Sull'altare maggiore il San Ferdinando è del Maldarelli, mentre nel transetto (braccio laterale della croce) sinistro vi sono una Concezione di Cesare Fracanzano e le statue di David e Mosè di Lorenzo e Domenico Antonio Vaccaro.
Per l'altare maggiore, i gesuiti, grazie ad un generoso lascito di 30.000 ducati ricevuto dalla viceregina Caterina della Cerda y Sandoval, vedova del vicerè don Pedro de Castro conte di Lemos, avevano commissionato un San Francesco Saverio a Salvator Rosa, ma la tela non ebbe l'approvazione dei gesuiti che ne commissionarono un secondo a Cesare Fracanzano, ma anche questa tela non piacque ai difficili committenti che si rivolsero a Luca Giordano il quale, per non incorrere nello stesso incidente, nicchiò a lungo finchè dopo un intervento deciso del vicerè, il marchese del Carpio, con quella proverbiale sveltezza che gli valse l'appellativo di "Luca fa' presto", eseguì in sole quaranta ore l'opera che piacque talmente al vicerè da fruttare all'artista uno studio nel palazzo vicereale affinchè il marchese potesse, nei momenti di tranquillità concessi dalle cure del governo, godersi lo spettacolo di Luca al lavoro.
Anche lo Spagnoletto lavorò per la chiesa di San Ferdinando dipingendo un San Bartolomeo che riscosse l'ammirato entusiasmo non solo del popolo, ma del vicerè del tempo, don Pedro Giron conte d'Ossuna, che gli commissionò una seconda tela da donare alla chiesa rappresentante S. Antonio di Padova.
Anche il Galante cita un S. Stanislao attribuito al Ribera, ma di tutte queste testimonianze dello Spagnoletto non si hanno più notizie nella chiesa.
Con l'avvento dei cavalieri costantiniani il S. Francesco Saverio del Giordano fu trasferito al Museo e sostituito con un S. Ferdinando e S. Giacomo del Sarnelli, allievo del De Matteis, che a sua volta verrà poi sostituito da un S. Ferdinando del Maldarelli.
La chiesa è sede dell'arciconfraternita di S. Ferdinando di Palazzo di Nostra Signora dei Sette Dolori, che risale al 1522, fondata nella distrutta chiesa di Santo Spirito di Palazzo.
Furono confratelli di questa nobilissima arciconfraternita i re di Napoli a cominciare da Carlo di Borbone, le regine, alcuni pontefici, e dopo l'unità d'Italia, i re sabaudi fino ad Umberto II. Anche nel laico decennio francese ebbe la "protezione" di Giuseppe Bonaparte.
Da ricordare che un preciso decreto reale vietava la sepoltura dei defunti nella chiesa di S. Ferdinando, ma una sola eccezione fu concessa alla duchessa Lucia Migliaccio Partanna di Floridia, moglie morganatica di Ferdinando I, che vi è sepolta in un rigoroso monumento funebre neoclassico di Tito Angelini nel transetto sinistro. Il regale marito le donò la celebre villa al Vomero che dal suo nome si chiamò Floridiana.
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